一、小核酸药物概述
1、小核酸药物定义及分类
核酸药物可主要分为小核酸药物和mRNA两大类。小核酸药物主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）和转运RNA（tRNA）碎片。小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，目前小核酸药物主要包括RNAi药物和ASO药物，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括：siRNA、miRNA和piRNA等。ASO是指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。
主要小核酸药物对比
资料来源：公开资料整理
2、小核酸药物优势
目前，获批上市的药物主要为两大类，小分子和抗体药物。小分子化药和抗体药物均是通过与靶点蛋白结合发挥治疗作用，但可成药的靶点蛋白数量有限。与这类传统药物相比，小核酸药物以mRN或其它RNA为靶点，在mRNA水平上实现对疾病的治疗，具有多重的优势。
小核酸药物的优势
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二、小核酸药物发展背景
从技术层面看，小核酸药物研发过程中的不同问题需要相应的技术加以解决。按照小核酸药物研发流程的顺序，核心技术分为RNA设计、化学修饰、递送、合成及制剂技术。最关键的核心技术是小核酸药物递送技术。药物递送在保护RNA结构、增强靶向能力、降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。
小核酸药物核心研发技术挑战
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相关报告：华经产业研究院发布的《2022-2027年中国核酸药物行业市场全景评估及发展战略规划报告》
三、小核酸药物行业发展现状
1、市场规模
从市场规模来看，随着2016年两款ASO药物的上市，打破了多年药物市场的沉寂。据弗若斯特沙利文，小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，将进一步驱动市场快速发展。
2016-2021年全球小核酸药物市场规模
资料来源：弗若斯特沙利文，公开资料整理
2、临床在研管线类型
从临床在研管线类型来看，据统计，全球小核酸药物进入临床管线的共有近108个。包括ASO、siRNA、aptamer、sgRNA、miRNA、saRNA等。其中，ASO是当前临床研发数量最多的核酸药物，约占38%，siRNA也是核酸药物领域的研究热点之一，约占32%。此外，aptamer、sgRNA、miRNA及saRNA的研发尚处于早期阶段，数量较少。
2022年全球小核酸药物临床管线类型分布
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3、临床在研管线适应症
从临床管线适应症分布来看，全球小核酸药物适应症分布广泛，包含了肿瘤、遗传病、感觉器官疾病、心血管系统疾病、消化道和新陈代谢疾病等多个疾病领域，分别占比24%、22%、13%、12%及9%。肿瘤和遗传病是临床管线的适应症中占比最多的。小核酸药物适应症应用广泛，随着研发及生产技术的成熟，小核酸药物市场具有广阔的发展空间。
2022年全球小核酸药物临床管线适应症分布
资料来源：公开资料整理
四、小核酸药物竞争格局
1、全球市场
从全球上市的小核酸药物来看，截至目前，全球共有14款小核酸药物获批上市，重磅产品已出现，其中渤健与Ionis开发的Nusinersen是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，2021年Nusinersen全球销售额19.51亿美元，是目前销售额最高的小核酸药物；诺华与Alnylam开发的Inclisiran是一款长效降脂药，一年仅需注射两次，开启了小核酸药物应用于常见慢性病的新篇章。
全球已上市小核酸药物
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2、中国市场
从中国临床在研管线来看，目前国内有14小核酸药物研发进入临床研究阶段。其中6款药物为为ASO药物，7款为基于RNAi的siRNA小核酸药物，1款为基于CRISPR/Cas9的sgRNA药物。这些在研药物多数来自于国外企业，国内的小核酸行业仍然处于发展初期阶段，但由于国内患者群体基数较大、市场发展空间大，未来伴随我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。
中国小核酸药物临床在研管线
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五、小核酸药物产业链及行业壁垒
1、产业链
小核酸药物产业链涵盖了上游核酸单体和试剂生产，中游新药研发及药品生产和下游产品商业化服务患者的全部环节。
小核酸药物产业链
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2、小核算单体生产壁垒
从上游原材料来看，小核酸单体是小核酸药物研发上游的重要原材料之一，往往在合成后需要进行化学修饰才能进行后续使用，化学修饰将直接影响小核酸药物的稳定性等各项性能指标。试验阶段的小核酸药物研发无需大规模的单体量产，进入商业化阶段后，生产规模将极大地影响研发进度和商品生产进度及生产成本。
小核酸单体生产行业壁垒
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六、小核酸药物市场的问题与发展趋势
1、问题与挑战
目前小核酸药物研发还存在一定问题，由于小核酸药物不稳定且分子结构较大并带有负电荷的原因，容易被核酶降解，且较难穿透细胞膜，曾在2009至2013年因为安全问题和递送系统问题陷入低谷期。药物递送在保护RNA结构、增加靶向能力，降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。随着关键的递送系统的技术突破，小核酸药物产业迎来蓬勃的发展。
小核酸药物研发问题与挑战
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2、发展趋势
（1）技术领域突破创新
技术的更新与迭代将有助于解决目前小核酸药物发展过程中存在的痛点，即药物递送技术难题与脱靶效应控制，在未来，小核酸药物研发将对其有效性与安全性有更大把握，应对毒副作用,减少副反应事件的发生频率，同时进一步提升药物疗效。递送技术的创新突破有助于促进核酸药物给药途径的发展。持续研究和开发的核酸药物递送平台，包括偶联递送系统、siRNA/化学药物偶联物的不同组合、肽配体肿瘤靶向、纳米颗粒载体系统的高度优化组合以及通过呼吸道给药进行疾病治疗等，将推动递送技术和多种给药途径包括皮下注射、静脉注射、雾化吸入、瘤内注射等的共同发展。
（2）市场需求与规模扩大
小核酸药物的适应症涵盖范围广，包括肿瘤、罕见病、炎症类疾病、代谢类疾病等。因此，小核酸药物潜在适应人群基数大，随着技术的发展和生产工艺的成熟，小核酸药物市场在未来将有更加广阔的发展空间。
（3）多方联动发展
在未来，中国小核酸制药产业发展模式应势更新，可能形成多主体共同参与的链式发展的产业联盟模式，将高校研发机构与医药企业联合起来，在联盟模式的基础上进行技术研发和合作,实现产业的技术共享和合作创新，发挥国内各个企业的技术研发优势，提高国内专利技术的产业化利用率。
（4）研发生产基地化
我国siRNA的研发近十几年来逐渐发展起来，许多归国人才携技术和资源创业，逐渐在江浙一带形成小核酸药物生产研究集群，如昆山小核酸基地。受益于资本的聚拢支持，技术和学术资源的共享，这些集群逐渐壮大，促进基地中的企业蓬勃发展。预计在未来，受到现有发展模式的启发在更多地方将出现小核酸基地，带动相关企业集中、共同发展。
（5）完备的研发体系
目前小核酸技术研发者的专利技术分布在某-个或几个不同的技术环节上，尚未形成完整成熟的技术体系。国外大型制药企业在各技术环节广泛布局，国内小核酸研发企业在递送技术和储备策略上存在差距。在未来，中国小核酸产业向掌握较为先进的小核酸药物开发技术，搭建从小核酸药物设计、合成、筛选、递送、评估、生产、质控等完备的研发体系方向逐步发展，致力于技术的高效率、无风险实施，同时规避产业发展中潜在的专利风险。
